ПАТОГЕНЕЗ САХАРНОГО ДИАБЕТА ТИПА I

СД типа I является аутоиммунным заболеванием, при котором островки Лангерганса разрушаются преимущественно эффекторными клетками иммунной системы, направленными против эндогенных антигенов (3-клеток. СД типа I чаще всего развивается в детстве, манифестирует в период полового созревания и прогрессирует с возрастом. Однако заболевание может развиться в любом возрасте, включая поздний пожилой возраст, поэтому термин «ювенильный диабет» в настоящее время является устаревшим. Старое название «инсулинозависимый сахарный диабет» также было исключено из современной классификации СД, т.к. зависимость от инсулина не является постоянным отличительным признаком заболевания. Тем не менее выживаемость большинства пациентов с СД типа I зависит от инсулина; без инсулина у них развиваются серьезные метаболические нарушения, например кетоацидоз и кома. Описана редкая форма идиопатического СД типа I, при которой отсутствует аутоиммунный характер поражения. Судороги при диабете возможны, и лучше срочно обратиться к врачу!
Далее описан типичный иммуноопосредованный СД типа I. Как при большинстве аутоиммунных заболеваний, в патогенезе СД типа I основную роль играют генетическая предрасположенность и факторы окружающей среды.
Генетическая предрасположенность. Эпидемиологические исследования показали более высокую кон- кордантность заболевания среди монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными близнецами, что свидетельствует о генетической основе СД типа I. При исследовании геномных взаимосвязей выделены множественные генные локусы, специфичные для СД типов I и II. В настоящее время известно не менее 12 таких специфичных для СД типа I локусов, самым важным из которых является локус HLA на хромосоме 6р21 (считают, что локус HLA вносит свой вклад в развитие ~ 50% случаев СД типа I). В США 90-95% лиц с белым цветом кожи с СД типа I имеют гаплотипы HLA-DR3 или HLA-DR4, которые наблюдаются только у 40% лиц без СД.
Кроме того, 40-50% пациентов с СД типа I гетерозиготны по DR3/DR4, что наблюдается только у 5% лиц без СД. Для лиц с гаплотипом DR3 или DR4 в сочетании с гаплотипом DQ8 (который соответствует аллелям DQA1 0301-DQB1 0302) характерен очень высокий риск развития СД типа I у сибсов. Полиморфизмы системы HLA расположены вблизи или в пептидсвязывающих зонах хромосом. Это приводит к тому, что аллели, ассоциированные с болезнью, кодируют синтез молекул, выступающих в роли антигенов. Однако пока неясно, отражает ли связь системы HLA с болезнью способность специфических молекул HLA непосредственно выступать в роли антигенов или система HLA способствует селекции и развитию толерантности Т-клеток.
Некоторые не-НЬА-гены также определяют предрасположенность к СД типа I. Первым идентифицированным геном, связанным с болезнью, но не принадлежащим системе главного комплекса гистосовместимости (МНС), был ген инсулина с вариабельным количеством тандемных повторов в промоторном регионе. Механизм взаимосвязи этого гена с болезнью неизвестен, однако возможно, что полиморфизм не-НЬА-генов влияет на уровень экспрессии инсулина в тимусе, таким образом нарушая отбор и инактивацию инсулин-реактивных Т-клеток {см. главу 6). Гены СТЬЛ4 и РТРШ2, полиморфизмы которых ассоциируются с тиреоидитом Хашимото {см. ранее), также связаны с предрасположенностью к СД типа I. Поскольку белки СТЪА-4 и РТРЫ-22 подавляют Т-клеточный ответ, полиморфизмы, нарушающие их функциональную активность, способствуют избыточной активации Т-клеток. Вопрос о том, существует ли другой механизм действия этих белков на развитие заболевания, остается открытым. Недавно открытым полиморфизмом является полиморфизм гена СИ25, который кодирует синтез а-цепи рецептора 1Ь-2. Предполагается, что этот полиморфизм приводит к снижению активности рецептора, который является ключевым в поддержании функциональной активности регуляторных Т-клеток. При СД типа I идентифицировано множество других специфичных локусов в различных регионах хромосом, но затрагиваемые при этом гены не установлены.
Факторы окружающей среды. При СД типа I в качестве триггеров разрушения клеток островков Лан- герганса могут выступать факторы окружающей среды, особенно вирусные инфекции. Установлена эпидемиологическая взаимосвязь между СД типа I и эпидемическим паротитом, краснухой, а также инфекциями, вызванными вирусом Коксаки В и цитомега- ловирусом.
Роль вирусов в развитии аутоиммунной реакции можно объяснить как минимум тремя различными механизмами. Первый механизм заключается в неспецифическом поражении, при котором вирусы индуцируют повреждение клеток островков Лангерганса и воспаление, приводящее к высвобождению отдельных |3-клеточных антигенов и активации аутореактивных Т-клеток. Второй механизм заключается в выработке вирусами белков, которые имитируют |3-клеточные антигены. Иммунная реакция организма на вирусные белки повреждает и собственную ткань {молекулярная мимикрия). Третий механизм: вирусные инфекции, перенесенные в раннем возрасте {провоцирующий вирус), могут персистировать в некоторых тканях и вызывать в дальнейшем реинфекцию с высвобождением вируса {преципитирующий вирус), несущего антигенные детерминанты. Это приводит к иммунному ответу против инфицированных клеток островков Лангерганса. Этот третий механизм, также известный как вирусное дежавю, объясняет временной разрыв между перенесенной инфекцией и началом СД. Однако остается неясным, участвует ли какой-либо из этих механизмов в повреждении (3-клеток, а также не выявлена вирусная инфекция, ставшая его причиной. Некоторые эпиде
миологические и экспериментальные данные позволяют предположить, что инфекции могут выполнять и защитную функцию, однако механизмы такого протек- тивного эффекта неизвестны. В ходе эпидемиологических исследований также не установлена взаимосвязь между вакцинациями в детском возрасте и развитием СД типа I.
Механизмы разрушения (3-клеток. Несмотря на то что СД типа I часто манифестирует внезапно, аутоиммунный процесс до появления первых симптомов заболевания обычно идет в течение многих лет и сопровождается прогрессирующим снижением запасов инсулина. Классические проявления заболевания (гипергликемия и кетоз) наблюдаются на поздних стадиях болезни, когда разрушено > 90% (3-клеток. Большой прогресс в понимании патогенеза СД типа I был достигнут при изучении мышей с экспериментальным СД без ожирения, у которых присутствовали признаки аутоиммунного разрушения клеток островков Лангерганса, наблюдаемые при СД типа I у человека. Основным иммунным нарушением при СД типа I является отсутствие аутотолерантности Т-клеток. Утрата толерантности может быть результатом комбинации неполноценной делеции клонов аутореактивных Т-клеток в тимусе и нарушения функции регуляторных Т-клеток или резистентности эффекторных Т-клеток к подавляющим воздействиям регуляторных Т-клеток. В этих условиях аутореактивные Т-клетки не только выживают, но и реагируют на аутоантигены. Считается, что первоначальная активация этих клеток происходит в перипанкреатических лимфатических узлах, вероятно в ответ на антигены, высвобождающиеся из поврежденных клеток островков Лангерганса. Затем активированные Т-клетки перемещаются в поджелудочную железу, где повреждают |3-клетки. В повреждении участвуют многочисленные популяции Т-клеток, включая ТН1-клетки, которые повреждают (3-клетки, выделяя цитокины, в т.ч. IFN-y и TNF, и цитотоксические Т-лимфоциты CD8+, которые непосредственно уничтожают (3-клетки. Аутоантигенами клеток островков Лангерганса, служащих мишенями для иммунной реакции, являются инсулин, (3-клеточный фермент декарбоксилаза глютаминовой кислоты (GAD) и аутоантиген 512 клеток островков Лангерганса (ICА512).
В патогенезе СД типа I, вероятно, участвуют антитела, поскольку у большинства пациентов с этим заболеванием и членов их семей без симптомов СД, но с риском развития СД выявляются аутоантитела к антигенам клеток островков Лангерганса. Наличие антител к клеткам островков Лангерганса — прогностический маркер заболевания, однако не ясно, являются ли аутоантитела причиной повреждения или они вырабатываются в результате повреждения клеток островков Лангерганса.